Onderzoeker van de week: Titia Sixma

KWF.nl > Onderzoek > Dit onderzoek maken we mogelijk > Onderzoeker van de week: Titia Sixma
Prof. dr. Titia Sixma

​Van informatie over molecuulstructuren worden wetenschappers over de hele wereld blij en gelukkig.

Prof. dr. Titia Sixma

Een nieuw medicijn begint bij een eiwitstructuur

​Prof. dr. Titia Sixma is chemicus in het Antoni van Leeuwenhoek. Ze maakt en onderzoekt daar onder andere minuscule en extreem zuivere eiwitkristalletjes. Daar heeft voorlopig nog geen kankerpatiënt iets aan, dit is fundamentele wetenschap. Het is heel erg precies werk en heel erg belangrijk, maar ook wel eens frustrerend. Sixma: ‘Het is werk voor mensen met een optimistische inslag en een lange adem. Het duurt wel eens jaren voor je resultaten boekt.’
 
Een jaar of 15 jaar geleden heeft ze met haar team een flink succes behaald: ze hebben de driedimensionale structuur van een nicotinereceptor bepaald. Dat was voor de wetenschap een gigantische stap vooruit. ‘Als je weet hoe dingen in de ruimte zijn opgebouwd valt er zoveel op zijn plek! Allemaal losse eindjes kennis die bij elkaar komen.’ Zoiets is niet alleen fijn voor het team en Sixma zelf, maar van informatie over molecuulstructuren worden wetenschappers over de hele wereld blij en gelukkig. Sixma: ‘We zetten zulke resultaten in een databank voor eiwitten die via het internet wereldwijd door onderzoekers geraadpleegd wordt. Iedereen die aan hetzelfde eiwit werkt kan ze dan gebruiken.’
 
Ubiquitine is een raar eiwit, maar heel belangrijk voor allerlei basale mechanismen die een cel in leven houden.

Voor KWF – en de rest van de wereld – bestudeert ze nu het eiwit USP1, dat in bijna alle cellen voorkomt. USP1 regelt hoe ubiquitine gebruikt wordt na DNA-schade. Ubiquitine is een soort dirigent of ceremoniemeester van de cel: het geeft signalen door van het ene deel van de cel aan het andere en regelt zo allerlei processen. ‘Ubiquitine is een heel raar molecuul. Hoe het werkt begrijpen we nog niet helemaal, maar we weten wel dat het een heel belangrijk eiwit is voor allerlei hele basale mechanismen die het leven in de cel in stand houden,’ legt Sixma uit. ‘Ook in kankercellen. En dus denken we dat je bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen tegen kanker een goede kans maakt als je een molecuul ontwerpt dat ubiquitine kan afremmen.’ 
 
Ubiquitine en USP1 spelen onder andere een rol in de reparatie van beschadigd DNA. Als je hun activiteit zou remmen in kankercellen worden die mogelijk kwetsbaarder voor DNA-schade door chemotherapie. Daarvoor zijn medicijnen nodig die USP1 blokkeren. En die zijn er nog niet, want om een eiwit te doelgericht te kunnen blokkeren moet je precies weten hoe het eruit ziet, dus hoe de eiwitketen precies opgevouwen en in elkaar gekronkeld zit.
 
Een ingenieuze manier om daarachter te komen is genetisch gemanipuleerde bacteriën een heleboel menselijk USP1 laten maken, de oplossing zuiveren en het vocht laten verdampen. Er blijven dan kleine USP1- kristalletjes over. Als je daar een röntgenstraal op richt en meet hoe de straal wordt verstrooid, kan een computerprogramma vervolgens berekenen hoe (de kristalstructuur van) het molecuul eruitzag.

Er is geen standaardrecept voor het maken van mooie, regelmatige eiwitkristallen, we proberen net zolang totdat het werkt. 

Dat berekenen is erg ingewikkeld, maar ook het maken van mooie, regelmatige kristallen is makkelijker gezegd dan gedaan. Sixma: ‘Daar bestaat geen standaardrecept voor. Oneerbiedig gezegd: we proberen maar wat. We hebben een setup met robots die heel veel dingen variëren. En we proberen slimme dingen uit, zoals het eiwit steviger en minder flexibel maken door het ergens aan te laten binden. Net zolang tot het werkt.’
 

Nieuwe medicijnen ontwerpen

Als de structuur van een eiwit bekend is, kun je in theorie een molecuul ontwerpen dat er precies op past en dat de werking blokkeert. In de praktijk is ontwerpen alleen helaas niet genoeg: je moet nog heel wat experimenteren met en sleutelen aan zo’n prototype voor het doet wat jij wilt. Sixma: ‘Die structuur is je houvast om een nieuw medicijn te maken. Als je dit niet doet, krijg je ook geen nieuwe stoffen in de kliniek. Eerst maken we een prototype, een compound noemen we dat. Dan gaan we aan de slag met bindingsproeven en activiteitsmetingen. De succesvolste compound gaan we testen op cellen en muizen en dan passen we hem aan tot hij nog beter werkt.’ Daarna is het aan de farmaceutische industrie om het nieuwe middel te testen op mensen.
 
Sixma blijft bij het werken aan dit soort langeademprojecten geïnspireerd door de collega’s op haar eigen lab, in de rest van het Antoni van Leeuwenhoek en elders in de wereld. ‘Het is heel belangrijk om contact te hebben met mensen die vanuit een andere hoek naar hetzelfde probleem kijken. Je gaat naar een congres en je komt weer blij terug. Als je vastloopt ga je Nature lezen, daar staat altijd wel iets moois in. Dat is zo belangrijk, daar moet je van kunnen genieten.’

Select the Component and add.
Close

Dossier

​Naam: prof. dr. T.K. (Titia) Sixma
Instituut: Antoni van Leeuwenhoek
Vakgebied: Biochemie
Start project: 1 november 2014
Looptijd: 4 jaar
Financiering KWF: 413.900,- euro

Meer onderzoekers

​Benieuwd wie nog meer Onderzoeker van de week is geweest?
Bekijk het archief