Onderzoeker van de week: Marcel Verheij

KWF.nl > Onderzoek > Dit onderzoek maken we mogelijk > Onderzoeker van de week: Marcel Verheij

​Eerst denk je: we hebben zeker iets verkeerd gedaan.

Prof. dr. Marcel Verheij

Experimenteren met vetten voor een beter behandelresultaat

​Het onderzoek waarvoor radiotherapeut Marcel Verheij (Antoni van Leeuwenhoek) meer dan een half miljoen euro kreeg van KWF, berustte deels op toeval. 'Dat is heel vaak zo bij grote ontdekkingen', zegt hij bescheiden. Verheij bedoelt er maar mee te zeggen: een onderzoeker denkt dat hij weet hoe alles in elkaar zit, totdat één experiment zijn ideeën totaal overhoop gooit. Zo dacht Verheij zelf dat hij iets snapte van lipideplatforms...
 

Onderzoek met drijvende vetvlotten

Lipideplatforms zijn een soort drijvende vlotten in de celmembraan. Raft heten ze in het Engels. Aan die vlotten deed Verheij onderzoek, want die leken hem heel nuttig voor het verbeteren van het effect van bestraling tegen tumoren. 
 
Een stukje uitleg is op zijn plaats: een celmembraan, het omhulsel van een cel, is niet een dicht geseald plastic zakje dat zorgt dat alles wat in een cel zit er niet uitlekt. Nee, het is een vettige laag waar moleculen doorheen kunnen; alleen kunnen sommige moleculen dat makkelijker dan andere. In die vetlaag drijven ook nog eens allerlei speciale eiwitten (receptoren) die signalen kunnen doorgeven van buiten de cel naar binnen de cel. Die receptor-eiwitten zijn niet gelijkmatig verspreid over het hele celoppervlak, maar ze kruipen een beetje bij elkaar. Zo’n gebiedje met een hogere dichtheid van andere moleculen heet dan een lipideplatform.
 
Verheij wilde aan de vetsamenstelling van lipideplatforms morrelen om de stralingsgevoeligheid van kankercellen te vergroten. 'Ik wilde aantonen dat het geen invloed had op de opname van stoffen door de cel als je dat deed.' Hij voegde een rode fluorescerende stof (doxorubicine) toe aan schaaltjes met cellen om dat te bewijzen. Dat lukte niet. 'We zagen dat de cellen rood werden, doordat er juist méér doxorubicine de cel in ging als je de samenstelling van de membraan veranderde. Eerst denk je: we hebben zeker iets verkeerds gedaan. Maar toen hebben we het experiment een paar keer herhaald en er bleef maar hetzelfde uitkomen.'
 

De gevoeligheid voor behandeling vergroten

Daarna viel het kwartje. Want doxorubicine is niet alleen een fluorescerende stof, het is ook een anti-kankermedicijn. De nieuwe hypothese werd: het veranderen van de lipide-samenstelling in de celmembraan kan cellen gevoeliger maken voor chemotherapie.
 
Weer even een stukje uitleg: dat chemotherapie niet altijd werkt, komt doordat sommige kankercellen het toegediende antikankermiddel niet of onvoldoende opnemen. Ze laten het niet door hun celmembraan heen komen, of ze werken het net zo hard weer naar buiten. En de meeste chemo werken pas als het middel bij het DNA in de kern van de cel komt. Dus zolang het de cel niet inkomt, is het niet effectief.
 
Verheij had per ongeluk en met een hoop geluk een manier ontdekt om het verzet van de cel tegen doxorubicine te breken, door andere vetten aan de celmembraan toe te voegen. 'We hadden vetmoleculen gekozen met een staart van ongeveer tien koolstofatomen. Daar zijn er niet zoveel van. En ze bleken achteraf helemaal niet in zo’n lipideplatform te zitten ook', vertelt Verheij. Ook de keuze voor de fluorescerende verklikker was een lucky shot, de doorlaatbaarheid van de membraan nam alleen toe voor moleculen als doxorubicine, waarvan een stukje goed oplosbaar is in vet en een ander gedeelte juist goed oplosbaar in water.
 
Om het mechanisme achter deze toevalsbevinding te ontrafelen, zocht de onderzoeksgroep van Verheij contact gezocht met de groep van Marrink in Groningen. Die wisten op basis van de molecuulstructuur van de membraanvetten en het doxorubicine een computersimulatiemodel te maken dat berekent hoe moleculen bewegen ten opzichte van elkaar. 'Na een aantal weken rekenen rolde er een model uit dat prachtig liet zien hoe het doxorubicine door een tijdelijke tunnel door de dubbele membraan heen werd getrokken.'
 

Van lab naar patiënt

Tijdens het eerste experiment werden de vetten en het doxorubicine apart toegevoegd. Maar het zou voor een uiteindelijke behandeling veel handiger zijn als je ze kon combineren in één middel. Verheij had alweer geluk: er bestond al iets dat er op leek. 'Er is een product, Caelyx, dat uit kleine druppeltjes bestaat van doxorubicine met een vetmembraan eromheen. Dit liposomaal doxorubicine wordt gegeven aan kankerpatiënten die teveel bijwerkingen krijgen van gewone doxorubicine. Wat wij gedaan hebben is Caelyx verrijken met speciale vetmoleculen die de celmembraan doorlaatbaarder maken.'
 
Dit aangepaste Caelyx is nu door Verheij gepatenteerd en er is voldoende zuiver materiaal gemaakt om het te kunnen testen op muizen en ratten. Hier kreeg Verheij van KWF subsidie voor. Het nieuwe gecombineerde middel bleek bij proefdieren beter te werken tegen borstkanker dan de losse componenten en ook beter dan het originele Caelyx. Het bestreed de tumor beter en gaf ook minder bijwerkingen.
Nu kunnen de voorbereidende testen worden gedaan: het middel moet eerst bij 20 tot 30 patiënten op veiligheid bij mensen worden getest, voor er grote klinische studies mee mogen worden uitgevoerd. Verheij verwacht dat in eerste instantie de patiënten met borstkanker en ovariumkanker die nu behandeld worden met Caelyx er baat bij zullen hebben.

Select the Component and add.
Close

Dossier

Naam prof. dr. M. (Marcel) Verheij
Instituut: Antoni van Leeuwenhoek
Vakgebied: Radiotherapie
Start Project: 1 november 2008
Looptijd: 4 jaar
Financiering KWF: €550.000